Folsäure (Vitamin B9)

Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung

Folsäure oder Folat (Synonyme: Vitamin B9, Vitamin B11, Vitamin M) ist der Oberbegriff für ein hydrophiles (wasserlösliches) Vitamin. Die Isolierung dieses Faktors aus Spinatblättern gelang im Jahre 1941 durch Snell et al. Abgeleitet vom lateinischen Begriff folium (= Blatt) wurde dieser Substanz der Name »Folsäure« gegeben [2, 10, 18].

Folsäure besitzt eine heterozyklische Struktur, bestehend aus einem stickstoffhaltigen Pteridinring, der über seine Methylgruppe am C6-Atom mit der Aminogruppe des para-Aminobenzoesäurerings verbunden ist – Pteroinsäure. Am Carboxylende der p-Aminobenzoesäure ist über eine Peptidbindung (Bindung zwischen einer Carboxyl- und Aminogruppe) ein Glutaminsäuremolekül gebunden. Die chemische Bezeichnung der Folsäure lautet daher Pteroylmonoglutaminsäure beziehungsweise Pteroylmonoglutamat (PteGlu) [2, 10, 18, 21].

Die in der Natur nicht vorkommende Folsäure ist von den Folaten klar zu unterscheiden [5-8, 11, 17].

Folate sind Teil biologischer Systeme und kommen somit auf natürliche Weise in Lebensmitteln vor. Im Vergleich zu Folsäure bestehen Folate ebenfalls aus einem Pteridin- und p-Aminobenzoatmolekül – Pteroinsäure – sowie einem Glutamatrest. Letzterer kann jedoch mit weiteren Glutamatmolekülen konjugiert sein, so dass je nach Anzahl der Glutamylreste Pteroylmonoglutamat (PteGlu) oder Pteroylpolyglutamate (PteGlu2-7) auftreten.

Die biologisch aktive Form von Vitamin B9 ist das 5,6,7,8-Tetrahydrofolat (THF) und deren Derivate (Abkömmlinge) [2, 3, 9, 10, 15, 18, 21]. THF ist die entscheidende Coenzymform und fungiert als Akzeptor (Empfänger) und Überträger von C1-Einheiten, wie Methylgruppen, insbesondere im Protein- und Nukleinsäurestoffwechsel [1-3, 9, 15, 18].

Folsäure weist im Vergleich zu den natürlichen Folat-Verbindungen die höchste Stabilität und Oxidationsstufe auf und wird als Reinsubstanz nahezu quantitativ (vollständig) resorbiert. Aus diesem Grund findet sie nach synthetischer Herstellung Anwendung in Vitaminpräparaten, Medikamenten und bei der Anreicherung von Lebensmitteln [9, 18].

Resorption

Folate sind sowohl in tierischen als auch pflanzlichen Lebensmitteln vorzufinden und liegen dort als Pteroylmonoglutamate, vor allem aber als Pteroylpolyglutamate (60-80 %) vor. Diese müssen vor der Absorption im Duodenum (Zwölffingerdarm) und proximalen Jejunum (oberen Leerdarm) enzymatisch aufgespalten werden. Die Hydrolyse (Spaltung durch Reaktion mit Wasser) erfolgt durch eine gamma-Glutamyl-Carboxypeptidase (Konjugase) an der Bürstensaummembran der Enterozyten (Zellen des Darmepithels), die Polyglutamylfolat in Monoglutamylfolat umwandelt. Letzteres wird durch einen aktiven Glucose- und Natrium-abhängigen Carriermechanismus nach einer Sättigungskinetik in die intestinalen Mukosazellen (Schleimhautzellen des Darms) aufgenommen. 20-30 % der Monoglutamylfolate werden unabhängig von der Folatdosis über einen passiven Transportmechanismus resorbiert (aufgenommen) [1-3, 10, 18, 20, 21].

Während Pteroylmonoglutamate, wie die synthetische Folsäure, nahezu vollständig resorbiert werden (> 90 %), weisen die Polyglutamatverbindungen aufgrund der unvollständigen enzymatischen Spaltung infolge der begrenzten Konjugaseaktivität eine Absorptionsrate von nur etwa 20 % auf [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Da der Folatgehalt und das Verhältnis von Mono- zu Polyglutamaten in den einzelnen Lebensmitteln sehr stark schwankt und die Vitaminverluste bei der Nahrungszubereitung schwer kalkulierbar sind, lassen sich keine präzisen Angaben zur tatsächlichen Folatabsorption machen. Entsprechend den aktuellen Referenzwerten ist für die in der Nahrung enthaltenen Folatverbindungen von einer Bioverfügbarkeit von etwa 50 % auszugehen [5, 10, 11, 16]. Aus der unterschiedlichen Resorptionsrate von Mono- und Polyglutaminsäureverbindungen ergibt sich der Begriff des Folatäquivalents (FÄ) [18].

Der Äquivalentbegriff ist wie folgt definiert [2, 10, 12, 18]:

  • 1 µg FÄ = 1 µg Nahrungsfolat
  • 1 µg Nahrungsfolat = 0,5 µg synthetische Folsäure
  • 1 µg synthetische Folsäure = 2 µg Nahrungsfolat (beziehungsweise 2 µg FÄ)

Dies gilt für die Zufuhr auf nüchternen Magen. In diesem Fall ist die synthetische Folsäure zu nahezu 100 % bioverfügbar.

Wird sie zusammen mit der Nahrung verzehrt, sinkt ihre Bioverfügbarkeit auf ca. 85 %, dann gilt [5]:

  • 1 µg FÄ = 1 µg Nahrungsfolat
  • 1 µg Nahrungsfolat = 0,6 µg synthetische Folsäure
  • 1 µg synthetische Folsäure = 1,7 µg Nahrungsfolat (beziehungsweise 1,7 µg FÄ)

Absorbiertes Monoglutamylfolat wird in den Enterozyten (Zellen des Darmepithels) durch zwei Reduktionsschritte zum metabolisch aktiven 5,6,7,8-THF umgewandelt, das über die Pfortader zur Leber gelangt [4, 18].

Transport und Verteilung im Körper

In der Leber erfolgt die Methylierung von Tetrahydrofolat. Geringfügig kommt es auch zu Formylierungsreaktionen, so dass Vitamin B9 im Blut überwiegend in Form von 5-MTHF (> 80 %) und im geringen Umfang als 10-Formyl-THF und freies THF zirkuliert. Während die 10-Formyl-THF-Konzentration im Serum beim gesunden Erwachsenen konstant ist, ist diese im rasch wachsenden Gewebe erhöht [18, 21].

Im Blutserum sind 50-60 % der Folatverbindungen mit niedriger Affinität (Bindungsstärke) unspezifisch an Albumin, alpha-Makroglobulin und Transferrin gebunden. Daneben existiert ein spezifisches Folatbindungsprotein, das die Serumfolate mit hoher Affinität, jedoch nur in sehr geringen Mengen bindet [2, 3, 21]. Hauptaufgabe dieses Bindungsproteins ist der Transport oxidierter Folate zur Leber, wo es zur Reduktion zum biologisch aktiven THF kommt [2, 3]. Die Beobachtung, dass Frauen bei Einnahme oraler Kontrazeptiva (Antibabypille) und in der Schwangerschaft einen höheren Spiegel der Folatbindungsproteine aufweisen als Männer und Kinder, lässt einen hormonellen Einfluss vermuten [3, 21].
Der Serumfolatspiegel beträgt unter Basalbedingungen zwischen 7-17 ng/ml und wird vom Zeitpunkt der letzten Nahrungszufuhr (Dauer der Nahrungskarenz), Höhe der Folataufnahme sowie von der individuellen Folatversorgung bestimmt [2, 3, 18, 21].

Die im Blut zirkulierenden Monoglutamylfolate, vorrangig 5-MTHF, werden nach den Gesetzen der Sättigungskinetik in die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) und peripheren Zellen aufgenommen, wobei ein spezielles, in der Zellmembran lokalisiertes Carrierprotein den Transport vermittelt [2, 3, 18]. Reduzierte Folate haben eine deutlich höhere Affinität zu diesem transmembranen Transportprotein als oxidierte Folate [3].

Intrazellulär werden die Pteroylmonoglutamate in die Polyglutamatform (PteGlu2-7) überführt, da sie nur in dieser Form retiniert (zurückgehalten) beziehungsweise gespeichert werden können [18]. Die Folatkonzentration der Erythrozyten übersteigt den Folatgehalt im Serum etwa um das 40-Fache (200-500 ng/ml) [18]. In reifen Erythrozyten hat Vitamin B9 keinerlei Stoffwechselaufgaben, sondern lediglich Speicherfunktion. Aus diesem Grund gibt der Erythrozytenfolatspiegel den Vitamin B9-Status zuverlässiger wieder als der stark fluktuierende (schwankende) Serumfolatspiegel [3].

Vitamin B9 findet sich in allen Geweben, wobei das Verteilungsmuster eine Abhängigkeit von der Mitoserate (Zellteilungsrate) der Gewebe zeigt – Zellsysteme mit hoher Teilungsrate, wie Blut- und Epithelzellen, weisen hohe Folatkonzentrationen auf. Der Gesamtkörpergehalt an Folat beträgt beim Menschen 5-10 mg, wovon die Hälfte in der Leber, vor allem in Form von 5-MTHF und geringfügig als 10-Formyl-THF, lokalisiert ist. Die Leber ist das Hauptspeicherorgan und reguliert die Versorgung anderer Organe. Die biologische Halbwertszeit (Zeit, in der die Konzentration eines Stoffes durch biologische Prozesse auf die Hälfte abgesunken ist) von Vitamin B9 liegt bei etwa 100 Tagen [11, 18, 21].
Aufgrund der geringen Körperreserven kann der Vitamin B9-Serumspiegel unter folatfreier Ernährung nur 3-4 Wochen aufrechterhalten werden.

Ausscheidung

Die mit der Galle ausgeschiedene Menge von 10-90 µg Monoglutamylfolat/Tag unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf (Leber-Darm-Kreislauf) und wird nahezu quantitativ rückresorbiert. Erkrankungen des Dünndarms oder die Resektion (operative Entfernung) bestimmter Darmabschnitte beeinträchtigen die enterale Rückresorption [18].

Bei physiologischer (für den Stoffwechsel normaler) Folatzufuhr werden täglich nur 1-12 µg (etwa 10-20 % der absorbierten Menge an Folatmonoglutamat) in Form von Folsäure, 5-MTHF, 10-Formyl-THF und inaktiven Abbauprodukten, wie Pteridin und Acetamidbenzoylglutamat-Derivat, über die Niere eliminiert, der Großteil des Vitamins wird tubulär reabsorbiert (Rückresorption durch die Nierenkanälchen) [18]. Eine Unterversorgung an Vitamin B9 lässt durch Stimulation der tubulären Reabsorption die renale (die Niere betreffende) Ausscheidung sinken [2, 3].

Die Menge an Folatverbindungen, die mit den Fäzes (Stuhl) ausgeschieden wird, ist schwer zu beurteilen, da neben nicht resorbiertem Vitamin B9 auch immer mikrobiell synthetisierte Folate (durch Bakterien gebildetes Vitamin B9 in distalen (unteren) Darmabschnitten) fäkal ausgeschieden werden. Es wird angenommen, dass sich in den Fäzes 5- bis 10-fach höhere Folatmengen als in der aufgenommenen Nahrung befinden [1, 10, 11, 18].

Literatur

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